Sercem Muzeum jest wystawa główna, zajmująca powierzchnię niemal 5 tys. m2, co czyni ją jedną z największych wystaw prezentowanych przez muzea historyczne na świecie. Zlokalizowana jest 14 metrów pod ziemią. To opowieść o tragicznym doświadczeniu II wojny światowej, o jej genezie i skutkach, o ofiarach i sprawcach, o bohaterach i zwykłych ludziach. Ma przypominać lekcję historii, której nie wolno nam zapomnieć.
Wystawę główną tworzą trzy bloki narracyjne: „Droga do wojny”, „Groza wojny” oraz „Długi cień wojny”. Ekspozycja przedstawia polskie doświadczenie wojny, wpisane w szerszy kontekst europejski i światowy. Została podzielona na 18 sekcji tematycznych, co odzwierciedla układ sal na wystawie.
Na wystawie głównej znajduje się ok. 2 tys. eksponatów, ale nie zabrakło tam również nowoczesnych stanowisk multimedialnych, których jest ok. 240. Zwiedzający za ich pomocą mogą przeglądać archiwalne fotografie i filmy, obejrzeć relacje świadków tamtych wydarzeń, zapoznać się z interaktywnymi mapami prezentującymi militarne potyczki czy zmiany granic państw w czasie II wojny światowej.
Na wystawie głównej zaaranżowano również przestrzeń, w której prezentowane są eksponaty obrazujące życie codzienne w czasie II wojny światowej oraz wystawę dla dzieci "Podróż w czasie".
Wystawę główną zaprojektowała belgijska pracownia Tempora, która została wyłoniona w międzynarodowym konkursie na projekt ekspozycji Muzeum II Wojny Światowej w 2009 r. Szczególnie istotne w tym projekcie jest odejście od koncepcji ekspozycji planszowej w stronę zróżnicowanej ekspozycji przestrzennej. O atrakcyjności tego projektu świadczy również bogactwo form scenograficznych oraz oryginalność zaproponowanych rozwiązań wystawiennicznych. Walory scenograficzne projektu stworzą zwiedzającym możliwość emocjonalnej identyfikacji z kontekstem hitorycznym i indywidualnymi doświadczeniami ludzkimi czasów wojny.
Pracownia designerska Tempora S.A. ma siedzibę Brukseli, została założona w 1998 r. Specjalizuje się w koncepcji, realizacji i promocji wystaw kulturalnych. Do osiągnięć Tempory, oprócz wygrania konkursu na koncepcję i realizację wystawy głównej Muzeum II Wojny Światowej, można zaliczyć m.in.: projekt scenografii w Memoriale Bitwy pod Waterloo, Muzeum Europy w Brukseli czy Centrum Historii Ostrowa Tumskiego w Poznaniu. W 2007 r. w Brukseli zaprezentowano wystawę przygotowaną przez firmę Tempora pt. Europa - to nasza historia!, opowiadającą o procesie powstawania Unii Europejskiej, która była również eksponowna we Wrocławiu.
